Mehr als die Hälfte der Patienten mit Parkinson-Krankheit leiden unter Gangstörungen. Die Symptome der Gangstörung variieren; einige haben ein alternierendes Beinbeben oder eine Verkürzung des Schritts bis hin zum Schleifen der Füße, während andere ein Gefühl der motorischen Blockade beschreiben, als ob die Füße am Boden „festkleben“, während der Oberkörper weiterhin in Bewegung ist.
Gangstörungen können durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden, wie Situationen (z. B. kognitive, emotionale) und Umgebungen, wie das gleichzeitige Ausführen von zwei Handlungen (z. B. Sprechen und Gehen), das Näherkommen oder Durchqueren eines engen Durchgangs oder einer Tür, das Drehen, das Stehen in einer Menschenmenge, viele Ablenkungen, das Annähern an das Ziel (wie ein Sofa) oder einfach nur Eile. Letztendlich erhöht das Freezing das Sturzrisiko.
Die Pathophysiologie des Freezing ist nicht gut verstanden. Was bekannt ist, ist, dass Begleiterkrankungen wie Angst und kognitive Abnahme es verschlimmern.
Gemäß den Autoren einer Überprüfung, die in Parkinsonism and Related Disorders veröffentlicht wurde, sind die aktuellen pharmakologischen und chirurgischen Behandlungen für das Gangstörung, wie traditionelle orale dopaminerge Medikamente und tiefe Hirnstimulation (DBS), bei vielen Patienten bestenfalls nur teilweise wirksam.
Hier ist ein Interview mit zwei der Autoren der Überprüfung, Moran Gilat, PhD, Postdoktorand am Rehabilitationszentrum der Universität Leuven in Flandern, Belgien, und Simon JG Lewis, MBBCh, BSc, FRCP, FRACP, MD, Professor am Parkinson Disease Research Clinic, Brain and Mind Center, Universität Sydney in Australien, über die aktuellen therapeutischen Herausforderungen und potenziellen neuen Behandlungen für das Freezing.
Neurologischer Berater: Warum können die aktuellen Behandlungen das Freezing nicht angemessen kontrollieren?
Dr. Gilat: Das Freezing hat sich erst kürzlich als eine der beeinträchtigendsten Eigenschaften des Parkinson erwiesen.
In den letzten zehn Jahren gab es daher einen Anstieg der Forschungsstudien zu seinen neuronalen Grundlagen und der begrenzten Wirksamkeit der bestehenden Behandlungen (wie der dopaminergen Ersatztherapien).
Außerdem tritt das Freezing häufiger in fortgeschrittenen Stadien der Parkinson-Krankheit auf, wenn sowohl die Pathologien der Substantia nigra als auch der extranigralen Substanz fortschreiten und eine Vielzahl von neuronalen Schaltkreisen beeinflussen, die eine Rolle beim Freezing spielen.
Die Ausbreitung der Pathologie und die daraus resultierende Degeneration sind jedoch bei den Patienten unterschiedlich und schwer zu umreißen, was es schwierig macht, die medikamentösen Interventionen an die neuronalen Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten anzupassen.
In diesem fortgeschrittenen Stadium ist daher ein multidisziplinärer Ansatz zwischen medikamentösen und Verhaltensbehandlungen derzeit die beste Option, obwohl zukünftige Studien darauf abzielen sollten, bessere Methoden zu finden, um auch nicht medikamentöse Interventionen an die Merkmale jedes Patienten anzupassen, die die Schwere des Gangstörungen betreffen.
Ist das Freezing bei einigen Patienten schwieriger zu behandeln als bei anderen?
Professor Lewis: Das Freezing wird immer schwieriger zu behandeln, insbesondere wenn es in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit dopaminresistent wird. Während die Parkinson-Pathologie im Laufe der Zeit fortschreitet, sind immer mehr Bereiche des Gehirns betroffen, die eine Rolle beim Auftreten des Freezing spielen.
Zum Beispiel entwickeln Patienten im Verlauf der Krankheit besonders kognitive Defizite, insbesondere in ihrer exekutiven Funktion, was auf eine frontale kortikale Dysfunktion hinweist.
Diese kognitiven Defizite resultieren wahrscheinlich aus der extranigranlen Degeneration cholinergischer und noradrenerger Neuronen, die in diesen frontalen Hirnbereichen eine wichtige Rolle spielen. Da exekutive Dysfunktionen an der Ätiologie des Freezing beteiligt sind, wird es wichtig, diese Defizite zu bewältigen, um den kognitiven Abbau zu bekämpfen und auch motorische Blockaden zu verhindern.
Allerdings, wie bereits erwähnt, ist die Ausbreitung der Pathologie und die daraus resultierende Degeneration bei den Patienten unterschiedlich, was es schwierig macht, medikamentöse Behandlungen anzupassen und die Effekte neuer Medikamente in zukünftigen klinischen Studien zu testen, da diese große Patientengruppen benötigen, um eine gute statistische Ergebnisse zu erzielen.
Da das Freezing bei den Patienten durch verschiedene neuronale Defizite ausgelöst wird, ist es sehr unwahrscheinlich, dass eine Therapie bei allen positiv wirkt, da nicht alle Patienten auf die Therapie ansprechen werden, je nach ihren neuronalen Defiziten.
Was macht die Behandlung des Freezing so schwierig? Wie spielt die Heterogenität der Krankheit/interindividuelle Variabilität eine Rolle?
Dr. Gilat: Das Freezing des Gehens bei Parkinson ist ein hochgradig heterogenes Symptom, wie durch die Vielfalt der Situationen, die bei jedem Patienten unterschiedlich stark motorische Blockaden auslösen, veranschaulicht wird.
Das heißt, einige Patienten blockieren sich oft beim Durchqueren von Türen oder beim Versuch, sich auf der Stelle zu drehen, während andere sich häufiger blockieren, wenn sie eine kognitive Aufgabe wie das Sprechen beim Gehen ausführen oder wenn sie sich ängstlich fühlen.
Dies deutet darauf hin, dass jeder Patient wahrscheinlich ein einzigartiges neuronales Substrat hat, das das Freezing verursacht. Jede generische Behandlung ist daher in der Regel für einige hilfreich, aber nicht für andere. Tatsächlich helfen den meisten Parkinson-Patienten dopaminerge Ersatztherapien, das Auftreten von Blockaden zu verhindern, während in seltenen Fällen dieselbe dopaminerge Behandlung das Freezing verschlimmern kann.
Welche zukünftigen Behandlungen für das Freezing halten Sie für vielversprechend für Patienten?
Dr. Gilat: Die komplexe und heterogene Natur dieses Symptoms erfordert einen multidisziplinären Behandlungsansatz, einschließlich medikamentöser (dopaminerger und nicht-dopaminerger) und Verhaltensinterventionen (z. B. Physiotherapie, Ergotherapie, Rehabilitation), die an die klinischen und Umgebungsmerkmale jedes einzelnen Patienten angepasst werden können.
Intelligente Systeme, die zum richtigen Zeitpunkt Signale senden, können sich als wirksamer erweisen als herkömmliche Geräte, die kontinuierliche Signale senden, da intelligente Systeme nur während einer bevorstehenden Freezing-Situation stimulierte, wodurch die Wirksamkeit der Stimulation verlängert und die Ablenkung von Signalen während des Gehens verhindert wird.
Ähnliche bedarfsgerechte Strategien könnten für andere Verhaltensmethoden und auch für tiefe oder nichtinvasive Hirnstimulationstechniken verwendet werden. Tatsächlich wird die Hochfrequenz-DBS bei geeigneten Patienten häufig eingesetzt, da sie oft erhebliche Linderung der Hauptsymptome der Bewegung, wie Steifheit und Tremor, bietet.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt stimulieren diese DBS-Geräte jedoch kontinuierlich mit einer einzigen Frequenz, die das paroxysmale Symptom des Freezing nicht zufriedenstellend abschwächt, das auch von einer Verringerung der Stimulationsfrequenz profitieren kann.
Daher werden neue geschlossene DBS-Systeme entwickelt, die die Stimulationsfrequenz auf der Grundlage eines externen Inputs wie der direkten kontinuierlichen Erfassung von Zellen am Stimulationsort oder von Daten tragbaren Sensoren (z. B. Beschleunigungsmesser), die bevorstehende Episoden von Freezing erkennen können, modulieren können.
Solche geschlossenen DBS-Systeme könnten die Stimulationsfrequenz vorübergehend während bevorstehender Freezing-Episoden senken und zur Hochfrequenzeinstellung zurückkehren, die für die Verbesserung anderer Symptome wie des Tremors in Zeiten, in denen die motorische Blockade vorbei ist, günstiger ist.
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Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des Gehens nach 6 Wochen zweimal wöchentlichem einstündigen kognitiven Rehabilitationsstunden (insbesondere Entwicklung von Aufmerksamkeitsfähigkeiten und Informationsverarbeitungsaktivitäten) bei Personen mit mittel- bis fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die motorische Blockaden aufwiesen. Wie könnten zukünftige kognitive Eingriffe die Behandlung von Freezing verbessern?
Professor Lewis: Es gibt zunehmende Beweise für einen Zusammenhang zwischen kognitiven Defiziten und Freezing. Insbesondere haben Patienten, die dieses Symptom haben, exekutive Defizite in ihrer Aufmerksamkeit, Set-Shift (flexible Verschiebung der Aufmerksamkeit auf erfasste Informationen) und motorische Hemmung gezeigt.
Es ist daher interessant zu untersuchen, ob die Verbesserung der exekutiven Funktion des Patienten auch das Freezing verbessern kann. Kognitive Schulungen sind ein nicht-medikamentöser Eingriff, der sich als nützlich erwiesen hat, um die exekutive Funktion bei Parkinson zu verbessern und auch das Freezing zu reduzieren.
Unsere Gruppe hat kürzlich eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie durchgeführt, um zu testen, ob eine auf diese exekutiven Defizite ausgerichtete kognitive Schulung bei Patienten mit Freezing die Schwere des Symptoms im Vergleich zu einer aktiven Kontrollgruppe, die eine kognitive Schulung erhalten hat, die mit Gedächtnis- und Sprachübungen verbunden ist, reduzieren würde.
Das erste Ergebnis war der Unterschied im prozentualen Anteil der Zeit, die während standardisierter Up-and-Go-Tests mit und ohne kognitive Schulung verbracht wurde. Es ist interessant zu bemerken, dass die Ergebnisse gezeigt haben, dass die zielgerichtete kognitive Schulung die Schwere des Freezing reduziert hat, wenn die Patienten regelmäßig dopaminerge Medikamente einnahmen, jedoch nicht, wenn sie off medikamentös waren, im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Diese Erkenntnis hat starke klinische Implikationen, da die Patienten hauptsächlich im Behandlungszustand zu Hause sind. Die Entdeckung, dass die kognitive Schulung das Freezing nicht verbessert hat, wenn die Patienten nicht-medikamentös waren, deutet darauf hin, dass diese Schulung allein nicht ausreicht, um die schweren striatalen Defizite zu überwinden, die mit dem Freezing verbunden sind.
Gibt es weitere Forschungsbereiche zum Freezing, die besonders interessant sind?
Professor Lewis: Wenn das Freezing für den Patienten problematisch wird, ist seine Behandlung bereits sehr schwierig. Eine weitere Forschungsrichtung zielt daher darauf ab, die besten Mechanismen zu finden, um das Freezing vorherzusagen, um präventive Interventionen zu ermöglichen, die das Auftreten des Symptoms verhindern könnten.
Man könnte sich vorstellen, dass eine gezielte kognitive Schulung in den frühen Stadien der Krankheit, wenn das Freezing noch nicht aufgetreten ist, das Auftreten von motorischen Blockaden verhindern oder zumindest verzögern könnte.
